一、FDA工厂检查背景简介
1)FDA及其驻华办公室简介
全称:U.S. Food and Drug Administration美国食品药品监督管理局,隶属于U.S.Department of Health and Human Services (HHS)美国卫生与人类服务部
职能:FDA为美国食品药品监督管理局,隶属于HHS美国人类与健康服务部。医疗器械、食品、药品、化妆品销往美国前必须进行FDA注册,否则将会被海关扣留、销毁。FDA在注册时不进行工厂检查的,但是注册完成后每年FDA会在已注册数据库里抽取部分企业进行飞行检查,在被FDA抽到后会接到FDA的通知,一般会通知美代,内容会包含检查的时间,目的,联系等信息。
二、FDA核查经验分享
审核几率
据统计,目前FDA对中国制药和器械企业的审核数量约为130-160家/年。对药企而言,注册企业约为800家。而器械则超过3400家,对于I类产品,每四年检查一次,对于II/III类产品,每两年检查一次。
2)FDA工厂检查的法规依据
制药:21 CFR 210&211 (GMP)
器械:21 CFR 820 (QSR820), 21 CFR 803 (MDR医疗器械不良反应报告),  21CFR 801 (标签), 21 CFR 807 (510K注册)
医疗器械QSIT质量体系检查技术
7大子系统其中4个关键子系统
管理控制、纠正和预防措施(CAPA)(具有辅助的医疗器械报告系统、纠正和移除系统、医疗器械记录系统)、设计控制、生产和过程控制(P&PC)(具有辅助的灭菌过程控制系统)。
此手册是调查者和其它FDA职员的参考资料,文件不约束FDA,也不对任何个人进行授权、获益和豁免。
3)检查时间及人员安排
制药:2名检察官(1名生物化学制药背景、1名质量体系专家),4-5个工作日;
器械:一类二类器械均为1名检察官;三类器械为1名或2名检察官,4-5个工作日
4)相关文件介绍
FDA检查常见的文件有483表,EIR报告,警告信及进口禁令。简单介绍下4种文件的定义及用途。
1. Form 483 表格
483表格用于执行检查的FDA检查官记录其所发现的缺陷。在检查结果时检查官要签发该表格,受检企业则需要对其中缺陷进行正式回复。对该表格中缺陷的回复需要在其签署后的15个工作日内提交。只有在收到回复后,FDA才会可能做出决定是否签发警告信。检查中若未发现缺陷,则检察官不会发出483表格。
注:除了483表,还有482和484表
FDA482:Notice of Inspection:检查通知书
FDA483:Inspectional Observations:检查观察通知书
FDA484:Receipt for Samples:样品收据表
2. EIR: Establishment Investigation Report 工厂调查报告
除了483表以外,检查官还要制作EIR。EIR会在30个工作日内完成,然后交由FDA地区办公室或中央办公室负责人检查,检查后会被识别为以下几种状态:
NAI: No Action Indicated - there were noobjectionable
items found during the inspection
NAI:不需要采取措施---在检查期间没有发现违规项目
VAI: Voluntary Action Indicated -objectionable items were
found, but no action is required on the part of theauthority. All of the
company's actions are on a voluntary basis.
VAI:自愿采取措施---发现了违规项目,但不需要官方采取行动。公司的所有行为都是基于自愿的。
OAI: Official Action Indicated -objectionable items were
found and further regulatory measures will be derived(e.g. Warning Letter).
OAI:官方需采取行动—发现违规项目,需要采取进一步法规措施(例如警告信)
FDA会将EIR发给受检公司。作为所谓“信息自由法案”的一部分,其它公司也可以申请查看EIR。但经验显示公布国外EIR要花费相当长时间。
3. Warning Letter 警告信
如果检查中发现了严重缺陷,且对483表格的回复被认为是不充分的,则FDA会签发警告信。公司必须在15个工作日内进行回复,详细解释如何解决这些缺陷,以及如果防止其再次发生。警告信一般在FDA官网上发布。
4. 之后公司可能会面临以下恶果:
Influence on the approval 对批准的影响,FDA将停止颁发一个或多个药品的批准,停审申报资料。
import Stop / import alert 进口中止/进口禁令
公司的产品不能再出口至美国。产品将被美国海关执行DWPE(不经检查即扣留)。亦有483后不开警告信直接导至禁令的情况。
Debarment List 排除清单
该清单包括了所有不允许生产销往美国的药品的公司。排除清单是公开的。
Court - Consent Decree 法院---法令
对于美国公司及其分公司,可以能会需要有一个顾问公司对公司进行几个月到几年的检查,并改进系统和流程。结束后会进行检查,同时会失去利润。
三、FDA检查官的人格类型和检查思路
如接到FDA验厂通知不知如何应对,可以委托FDASUNGO机构,专门负责FDA注册,FDA(510K),FDA验厂咨询辅导,及警告信解除等问题,现有几千家客户,拥有丰富的项目经验。


1)检查官的人格类型
质疑型检查官一般以技术专家为主,有较强的技术背景,对产品的研发设计、工艺制程等关键点非常了解。年龄在40岁以下,精力充沛,思路清晰。
自创了一个词叫作“线索调查法(Clue investigation method)”。
线索调查法怎么用?简单归结为5个步骤。
1. 发现涉嫌造假的蛛丝马迹
2. 查看与此过程相关的各种记录或现场询问相关人员
3. 在记录和询问中发现更多缺陷
4. 确定此类问题的范围(广度/深度/影响面)
5. 归结为系统性缺陷并造成产品质量的失控
6. 确定该企业的产品严重危害了美国人民的健康
四、FDA检查前的准备事项
组织迎审团队:迎审团队包括副总、管代及各部门经理,并做到各司其职、随时待命、不得离岗。告知大家检查中只回答FDA提出的问题,回答必须符合其操作规程并点到即止,不要擅自展开并解释。对于不了解的情况就请了解情况的人来讲,不要自己瞎猜,如果你不知道答案,不要猜测,可以请教在场陪同的其他同事;如果审查人员询问到你毫不熟悉的文件,反问他问题的含义;你可能有这份文件但是称呼方法不同;在审查过程中尽可能地整理问题。尽量避免回答没有明确指向的问题,反问以了解问题的细节。
不要忘了基层:对FDA检查的重视不仅要体现在管理层,更要深入到基层。基层人员对于外部检查流程和相关文件必须熟悉,要能够快速准确地给出相应的材料。回答问题的思路均应依据程序文件进行,而不要想当然,让检察官感觉到基层员工训练有素。
1.开CAPA或风险评估报告写明数据删改的原因(原因归结为噪声等,不要归结为产品含量检测不合格),不要主动跟FDA提及自查。若被FDA发现同样问题,可告知。
2. 统计以上涉及发往美国的批次及是否涉及客诉
3. 涉及数据造假的批号若数量很少,则不要明显地显示在发运清单中
4. 软件升级(安装审计追踪后)进行数据可靠性培训,明确禁止违规造作
5. 实验室人员在回答FDA问题时不要主动提及审计追踪,若被问到不要告知曾出现过任何数据删改行为
6. 程序文件中要明确检测数据的保存路径、命名规则和备份要求
五、与检查官交流的正确方式
快速反应:审核开始后检察官情绪一般较好,此时他提的任何问题,一定要注意倾听,听不懂不要装懂,务必听懂后再回答。他要的材料尽量第一时间送到,如果需要时间找,就记录在本子上,安排相应人员去找。文件找来后记得在本子上打勾或做一个“已提供”的记录,确保没有漏找,也展现你文档控制的基本素养。此外,尽可能快地回答检察官提出的问题和提供需要的文件,全天候陪护审查人员,使他们在指定地点内活动。对检察官需要的文件列一个清单尽量一次准备多份文件供其检查。
六、如何主动引导检查重心
适度引导:仔细观察检察官的表现,发现检察官的优势和劣势后可适度进行引导和规避。可以提供一份不痛不痒的内部自查报告将其引向不擅长的领域或是自己做得非常好的地方而规避检察官擅长的领域或企业有明显缺陷的地方。
消耗检察官的时间:FDA检查官一般只有几天时间在工厂,有些药企甚至在公司的程序文件中规定只能给予最多3天的检查时间。在检查过程中,可以有意无意地耗费检察官的时间。例如用PPT进行公司详细介绍然后带领检察官详细参观生产过程。一般来说检查官对具体药品的生产过程不是非常了解,因此可详细介绍,一方面显示自己专业,另一方面也利用参观厂房耗费一些时间。
七、如何规避严重缺陷
除非证据确凿绝不要承认故意造假:除非在证据确凿的情况下,被发现造假时,可以辩解为具体操作中一不小心疏忽了、输错了、忘记了等等。因为企业说的每一句话都有可能被检察官写入483表。如果你承认了,483表里会直接写故意造假。而如果你不承认,483表里只能写涉嫌造假或没有证据表明未造假。
尽力减少483:检查官发现缺陷时,尽力与其沟通,提供足够的证据来劝说检察官放弃将此列为observation。末次会议上要认真阅读483表,有不同意见时要坚决提出,尽量抓住机会在检查官离开前,对缺陷进行解释。
八、接待的注意事项
初见时要给检察官如沐春风的感觉:制作一张审核服务卡,上面写清楚这几天的工作时间安排以及紧急情况时的联系方式。接机后就将此卡片送给检察官并告知我们7x24,随时恭候吩咐,但是要告诉公司固定的上下班时间。此外,多与检察官聊天问清楚检察官是第几次来中国,观察其人格类型。检察官到达酒店后不要急着离开,而应陪同他们check in, 因为有时酒店前台服务垃圾,需要你及时协调。Check in后双方确定第二天一早的接车时间,这是你就可以握手离开了。
检查官第一天到达工厂时可以派美女或帅哥给其送上鲜花,然后将其带入会议室。泡上咖啡让其休息一会继而引荐其会见公司不同层级的管理者,每个人都与其寒暄几句以获得良好的第一印象。建议每一位从检察官身边经过的公司员工都微笑地说一声:Good morning, welcome. 这叫训练有素。有一次我和FDA检查官刚下车准备进入公司大堂,就发现大堂里有人在大声喧哗,见到老外后发现不妥,掉脸就跑,给检察官留下不佳的印象。
餐饮:尽量安排到公司外面氛围较好的饭店用餐,用餐时多陪其聊天。如检察官不肯外出用餐则最好订必胜客等西餐而非中餐等。
缺陷的回复与整改
九、回复的紧迫性
FDA在发给企业483表后,企业有一段时间(一般为15个工作日)通过自身的整改来应对报告的回复。对483表的答复妥当,使FDA认定企业改进后已基本符合cGMP标准,便可避免FDA警告信的发出。如果企业对FDA483的答复草率且证据不充分,无法令FDA相信企业质量系统的严重缺陷已经改正,那么FDA将发出警告信敦促其整改。如企业的整改依旧不能令FDA满意,其最后的大招便是import alert进口禁令,这意味着这家企业的产品将无法在美国市场上销售。
十、成立改善小组
483表是FDA检查官个人根据其对FDA法规QSR820、cGMP原则的理解和核查经验对企业质量系统的做出的判定,并非所有判断都是绝对的符合实际情况。企业收到FDA检查员的483表后,相关人员应深入研读和判断,尤其是一线接受检查的人员要将检查过程和缺陷清楚地讲解给未直接参与的人员,直至其理解所有的问题,这点很重要。首先抽调相关部门成员成立专门的整改小组统筹改进工作。由于制定纠偏和预防措施需要跨部门的协调,可采用项目组的方法,将任务细分,并制定专门计划,客观的跟进,如实记录并review工作进程和结果。

 

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  1:FDA注册/认证、FDA510K、FDA验厂辅导、陪审翻译
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